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Tetramer Stabilisation - DiflunisalDiflunisal„NSAR“Studie positiv für Dosis 2x250 mg/Tag- Verringerung des Fortschreitens derPolyneuropathie- Lebensqualität besserNW: Magenschleimhautentzündungen,Niereninsuffizienz

Krankheitsmodifizierende TherapienLebertransplantationGentherapienTTR ProduktionTetramerStabilisationRelini A et al., Biomolecules. 2014;4(1):20–55.Sekijima Y. J Neurol Neurosurg Psychiatr. 2015 Jan MonomerOligomerATTR Amyloid Fibrillen

Abbau von Amyloid-AblagerungenDoxycyclin Tauroursodeoxycholsäure (TUDCA)Doxycyclin: Antibiotium (Tetrazyklin)TUDCA: Derivat von UDCA zur Behandlung vonGallensteinenErgebnisse Phase III Studie fehlenObici L et al., Amyloid. 2012 Jun;19 Suppl 1:34–6.

Krankheitsmodifizierende TherapienLebertransplantationGentherapienTTR ProduktionTetramerStabilisationRelini A et al., Biomolecules. 2014;4(1):20–55.Sekijima Y. J Neurol Neurosurg Psychiatr. 2015 Jan MonomerOligomerATTR Amyloid Fibrillen

Therapien auf Gen-EbeneAntisense Oligonukleotid TherapieGoldberg, J Clin Lipidol 2010;4:350-356

Therapien auf Gen-EbeneAntisense Oligonukleotid TherapieLaufende Studie (ISIS-TTRRx):ISIS420915FAP PatientenStadium 1 2Verum oder Placebo (s.c.) (doppel-blind)3x in Woche 1, 1x/Woche bis 64 WocheErgebnisse 2017 (?)Teilnahme in HD möglich!

Therapien auf Gen-EbenesiRNARobinson R PLoS Biology Vol. 2, No. 1, e28

Therapien auf Gen-EbenesiRNA TherapienLaufende Studie (ALN-TTR02):APOLLO StudieFAP PatientenNIS 5-130Verum oder Placebo (i.v.) (doppel-blind)alle 3 Wochen, für 78 WochenErgebnisse 2017 (?)Teilnahme in HD möglich!

Laufende StudienÜberblick – laufende Multicenter-Studien in HDFAP (Polyneuropathie)ISIS420915 (Oligosense-Antinukleotid)APOLLO (Patisiran, siRNA)FAC (Kardiomyopathie)ATTR-ACT (Tafamidis)ENDEAVOUR (Revusiran, siRNA) (ab Mitte Juli)Weitere Studien folgen

Symptomatische TherapieANDRADE C. Brain. 1952 Sep;75(3):408–27.

Eine Erkrankung – viele tionsstörungenHerz- Leitungsblöcke- Rhythmusstörungen- KardiomyopathieNiedriger Blutdruck- Schwindel- OhnmachtsanfälleNieren- Proteinurie- NierenschwächeMagen/Darmbeschwerden- Verstopfungen- Durchfälle- BlähungenAugen- Sehstörungen- ngUrogenitaltrakt- Inkontinenz- örungen- Gangstörungen- Schmerzen- WundheilungsstörungenMuskelschwäche- Gehschwierigkeiten- Feinmotorikstörungen

Neuropathische SchmerzenBrennende Schmerzen, Missempfindungen, linmax. 600 mg/dSchwindelMüdigkeitabends beginnen!Gabapentinmax. 3200 mg/dSchwindelMüdigkeitabends beginnen!Duloxetinmax. 60 mg/dÜbelkeitMüdigkeitVerstopfungDurchfälleIn der Regel gutverträglichAmitryptilinmax. 150 mg/dQT-ZeitVerlängerungRegelmäßig EKG!

Polyneuropathie (FAP)Gehhilfen:„Fallfuß“ - PeronäusschieneStockRollatorRollstuhl

Polyneuropathie (FAP)Wundheilungsstörungen-Prävention: regelmäßige professionelle FußpflegeDruckstellen entlasten (z.B. Geleinlagen)Wunden frühzeitig von Wundexperten behandelnlassen

Autonome :- Loperamid- Opioide- Octreotid/Somatostatin- „Fehlbesiedelung“ – Xifaxan (Rifaximin)?

Autonome ng / Transportstörungen- Motilium-Tropfen (10-20 mg, max 4x/d)- Erythromycin (bis 250 mg 3x/d)-Mehrere kleine Mahlzeiten

Autonome FunktionsstörungenNiedriger BlutdruckNur behandeln, wenn symptomatisch!-Ausreichend Flüssigkeit!Salzreiche ErnährungMedikamente kritisch durchgehen.Blutdrucksenker ggf. absetzenrasche Positionswechsel vermeidenmit erhöhtem Oberkörper schlafen

HerzBehandlung Spezialisten überlassen (Kardiologen)Aktiv thematisieren:Herzrhythmusstörungen? Vorhofflimmern?- Wiederholte LZ-EKGs- Herzschrittmacher, Defi- ggf. Blutverdünnung!- Therapie der HerzschwächeStudienteilnahme1/5 aller Transplantationen bei TTR sind kombinierteHerz-Leber-TransplantationenFAP World Transplant Register www.fapwtr.org

Psyche bei ATTRPsychische Beeinträchtigungen sind häufig.-Auf sich selber und Familienangehörige achtenRechtzeitig ansprechenKein Tabu-Thema!Medikamente nie allein – immer in Kombinationmit psychologischer Unterstützung

Interdisziplinäre ogeSchmerzspezialistOrthopädeUrologeMod. nach D. Adams, 2012

Nervenbeteiligung beiAmyloidoseProf. Dr. E. Hund, Heidelberg

Was sind periphere Nerven?Elektrische Leitungsbahnen im Körper:Dienen der Impulsfortleitung- zum Gehirn hin (sensible Nerven)Wahrnehmung von Berührung, Schmerz,Temperatur- vom Gehirn weg:zu den Muskeln (motorische Nerven)zu den Organen (autonome Nerven)

Nerv und AmyloidoseNervenbeteiligung bei Amyloidosen in Form von- Polyneuropathie („FAP“)sensible, autonome, motorische Fasern im Nerven- KarpaltunnelsyndromAmyloidablagerungen drücken auf Medianusnerv

Symptome einer Polyneuropathiesensibel:- Gefühllosigkeit- Brennen, Kribbeln, Ameisenlaufenautonom:- Durchfall, Verstopfung, Kreislaufprobleme

Symptome einer Polyneuropathiemotorisch:- Lähmungen (Muskelschwäche)- Muskelschwundmit der Folge von:Gangschwierigkeiten, Kraftminderung in den Händen

Verlauf einer PolyneuropathieAusbreitung der Nervenschädigung:Charakteristisch:- Beginn ab den Füßen- Nach körperwärts aufsteigend- später auch an den Fingerkuppen

Was ist Polyneuropathie?Befund bei der neurologischen Untersuchung:- Verlust der Muskel-Reflexe- Verminderte Wahrnehmung von Berührung,Schmerz und Temperatur- Vermindertes Vibrationsempfinden- Muskelschwäche, Muskelschwund

Therapie der r. med. Ute HegenbartAmyloidosezentrum / Med. V

Leichtketten (AL) - Amyloidose Häufigkeit: 10 Neu-Erkrankte / Mio. / JahrMittlere Alter bei Erstdiagnose 65 JahreMänner erkranken häufiger als FrauenBetroffene Organe hauptsächlich Niere und Herz– Gefahr des Nierenversagens und des plötzlichen Herztodes Klonale Plasmazell-Erkrankung des Knochenmarks– Produktion von Leichtketten, die sich als Amyloidfibrillenablagern

Plasmazellen im Knochenmark

Antikörper- u. Leichtketten-ProduktionQuelle: The Binding Site

Verdacht auf eine AL Amyloidose Körperliche Schwäche– Herzwandverdickung ohne Bluthochdruck Schwindel, plötzliches Umfallen– Niedriger Blutdruck / Blutdruck-Schwankungen Wasseransammlungen in den Unterschenkeln– Verlust gesunden Eiweißes über die Niere in den Urin Durchfall im Wechsel mit Verstopfung Druck im Oberbauch, Erbrechen– Lebervergrößerung

Verdacht auf eine AL-Amyloidose Spontane Hauteinblutungen Mißempfindungen, Taubheitsgefühl, Schmerzen in denBeinen oder in den Fingern bds.– Beteiligung des peripheren Nervensystem– Karpaltunnel-Syndrom Lang anhaltende Heiserkeit Zunge vergrößert, stört beim Essen und Sprechen,Zahnabdrücke sichtbar

Hauteinblutungen

Typische Symptome der AL Amyloidose

Untersuchungen für dieKnochenmarkerkrankung Nachweis von krankhaften Leichtketten in Blutund Urin Knochenmarkpunktion und -stanze– Anzahl der Plasmazellen– Genetische Veränderungen der Plasmazellen– Nachweis von Amyloid in der Biopsie Computertomografie des Skeletts– Nachweis von Knochendefekten

Therapieziel bei der AL Amyloidose Zerstörung der Plasmazellen im Knochenmark– Reduktion der freien amyloidbildenden Leichtketten imSerum Verbesserung der Organfunktionen / Lebensqualität (dauertMonate) Unterstützende Maßnahmen zur raschenVerbesserung der Beschwerden

Kriterien bei der Therapie-Auswahl– Alter– Schwere der Organbeteiligung Herz Nieren Nerven– Körperlicher Zustand– Frühere Blutungs-Komplikationen– Begleiterkrankungen

Melphalan-Dexamethason Standard-Therapie mit sehr gutenLangzeitergebnissen Auch für ältere Patienten gut geeignet Melphalan wird einmal im Monat als Infusionoder an 4 Tagen als Tablette (zusammen mitKortison) gegeben.

Kortison: Dexamethason Wird bei fast allen Chemotherapien dazugegeben Hauptnebenwirkungen:– Wassereinlagerungen– Schlafstörungen und Stimmungsschwankungen– Blutzuckererhöhung Verschiedene Dosierungen möglich Schneller Wirkungseintritt

Bortezomib (Velcade) So genannter „Proteasomen-Hemmer“ Hauptnebenwirkungen:– Übelkeit, Durchfall– Nervenschädigung möglich– Erniedrigung der Blutplättchen Bessere Verträglichkeit bei Injektion unter dieHaut anstatt in die Vene Schneller Wirkungseintritt

Lenalidomid (Revlimid) Nachfolgepräparat von Contergan (Thalidomid),in Tablettenform Haupt-Nebenwirkungen– Blutbildverschlechterung– Erhöhte Neigung zu Infekten– Thromboserisiko– Müdigkeit (Fatigue) Wird häufig als 2. oder 3.Therapie eingesetzt.

Hochdosis Melphalan /Autologe Stammzell-TransplantationNicht geeignet für schwer betroffene Patienten– Alter 70 Jahre– Keine Herzschwäche– Guter körperlicher Allgemeinzustand– Normaler Blutdruck– Gute Nieren-Funktion (oder bereits Dialyse)– Sehr gute Langzeitergebnisse

AL-Amyloidose deHDM/autoSCTOralAlkylatorsMelphalan DexamethasoneMelphalan Courtesy: Sanchorawala and Seldin, Boston

Unterstützende Behandlung Behandlung der Herzschwäche undNierenerkrankung mit z.B.Entwässerungstabletten und salzarmer Kost Dialyse Medikamentöse Schmerztherapie beischmerzhafter Nervenschädigung Beratung bei Mangelernährung

Krankengeschichte Patientin, 38 Jahre alt– Ohnmachtsanfälle– Niedriger Blutdruck, schneller Puls– Durchfall– Müdigkeit– Wasseransammlungen in den Beinen– Laboruntersuchung Starker Eiweißmangel im Blut Verlust des Eiweißes über die Niere in den Urin(„nephrotisches Syndrom“)

Krankengeschichte Nierenpunktion– Erstdiagnose der lambda-Leichtketten-AmyloidoseKongorot-Färbung

Krankengeschichte Hämatologische Abklärung– Knochenmarkuntersuchung (12% Plasmazellen)– Leichtkettenmessung (lambda 300 mg/l im Blut)

Krankengeschichte Organfunktionsdiagnostik– Beteiligung von Niere, Herz und NervensystemHerzultraschallNerven - MRT

Krankengeschichte 2004– Dialysepflichtigkeit– Hochdosischemotherapie und Blutstammzell-Transplantation 2005– Knochenmarkerkrankung und Leichtketten nicht mehrnachweisbar– Gute körperliche Belastbarkeit 2007– Nieren-Transplantation (Lebendspende) 2014– Weiterhin kein Hinweis auf Rückfall der Amyloidose

Ausblick Entwicklung neuer Medikamente in klinischenStudien, um Amyloidbildende Eiweiße zustabilisieren oder bereits abgelagertes Amyloidabzubauen, z.B.– NEOD 001 (Antikörper)– Systebryl– Anti-SAP Antikörper (London )– EGCG (Inhaltsstoff des grünen Tees) Alles im Rahmen klinischer Studien

Aktuelle klinische Chemotherapie-Studien Behandlung bei Erstdiagnose– Hochdosistherapiestudie– Bortezomib-Melphalan-dexa oder Melphalan-dexa Behandlung bei Nichtansprechen oder Rezidiv– Ixazomib

Grüner TeeEGCG Pro– Positive Daten aus Experimenten im Reagenzglas– Keine relevanten Nebenwirkungen(Nahrungsergänzungsmittel) Kontra– Wirksamkeit zum Abbau von Amyloid bei AL-Amyloidose(noch) nicht schlüssig nachgewiesen– Wirksamkeit mancher Chemotherapien möglicherweisereduziert

Grundlagenforschung 2012 Gründung des nationalen Forschungsverbundes GERAMY für AL-Amyloidose– Zusammenarbeit mit Berlin, München, Ulm und Kielund Humangenetik HD (7 Teilprojekte)– Durch BMBF mit 1,7 Millionen Euro gefördert– Studie: Grüner Tee oder Placebo bei Herzamyloidose

Zusammenfassung Mittels Chemotherapie wird die Produktion der amyloidbildenden Leichtketten gestoppt; dies führt zurFunktionsverbesserung der Organe. Die Behandlung muss entsprechend der individuellenSituation des Patienten festgelegt werden. Die therapeutischen Möglichkeiten haben starkzugenommen, daher hat sich die Prognose verbessert. Zukünftige Therapien werden sich auch direkt gegen dasAmyloid richten.

Amyloidose des HerzensArnt V. KristenUniversitätsklinikum HeidelbergZentrum für Innere MedizinKlinik für Kardiologie, Angiologie, Pneumologie

Was sind die Symptome derHerzamyloidose? Kurzatmigkeit bei Belastung Husten Wassereinlagerungen– Lunge– Beine– Bauch Angina pectoris Herzstolpern Herzrhythmusstörungen

Welche Untersuchungsmöglichkeitenbestehen?

Nachweis in einer GewebeprobeKongo rotpolarisiertes Licht

Herzultraschall (Echokardiographie)NormalbefundKardiale Amyloidose

Magnetresonanztomographie (MRT)NativaufnahmeLate Gadolinium Enhancement

KnochenszintigraphieAL-CAATTR-CAheart retention (%)AL-no CAATTRALcontrolsRapezzi et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010)

unterstützendsymptomatischspezifischSäulen der Patientenversorgung

Vielseitige Effekte des itätSchlafapnoeKnochenSkelettmuskel

Grüner Tee- das Wundermittel für‘s Herz ? -Arnt V. ževery medicine is the onlymedicinefora specificAbteilung für Innere Medizin IIIdisease, but tea is the medicinefor all diseases“- Kardiologie, Angiologie, Pneumologie -Chen Zang, berühmter Apotheker der Tang Dynastie (618-907)

Grüner Tee – ein therapeutischerAnsatz ?Einfluss von EGCG auf Lipidprofil Bluthochdruck Blutzucker Körpergewicht GefäßfunktionEffekte am Herzen––––positiv inotrope/lusitrope Effekteanti-hypertrophe Eigenschaftenmyokardiales RemodellingApoptosereduktion

Grüner Tee bei ATTR-Amyloidosep 0,01p 0,01200LDL (mg/dL)LV-MasseMRT (g)250200150100150100500t0t12t0t12Kristen et al., Clin Res Cardiol 2012

Ernährung und AmyloidoseWelchen Beitrag leistet die Ernährung05.07.2015Dr. med. Ulrike ZechAbteilung Innere Medizin IEndokrinologie und Stoffwechsel und Klinische ChemieUniversitätsklinikum HeidelbergÄrztl. Direktor. Prof. Dr. P. Nawroth

Ernährung und Amyloidose Gibt’s es eine spezielle Ernährungstherapie beiAmyloidose? NEIN! Es gelten die allg. gültigenEmpfehlungen zur gesunden Ernährung Leistet die Ernährung dann überhaupt einenBeitrag in der Behandlung? JA! Eine ausgewogene Ernährung stärktdie Gesundheit und kann Symptome derOrganstörungen reduzieren

Eine ausgewogene Ernährungstärkt die GesundheitZiele der Ernährungstherapie:- Unterstützung der Körperfunktionen Körpereigene Abwehrkräfte aufrechtzuerhalten- Aufrechterhaltung/ Verbesserung des Ernährungszustandes Zufuhr von Nährstoffen zu gewährleisten Gewichtsverlust vermeiden- Vermeidung/ Linderung von Komplikationen/Nebenwirkungen der Therapie- Erhaltung der Lebensqualität & der Freude am Essen

Eine ausgewogene Ernährungstärkt die GesundheitErnährungspyramide Vielseitig Essen Je vielfältiger die Speisen undMahlzeiten zusammengesetzt sind, umso mehr Nährstoffe erhalten sie Kein Lebensmittel liefert alleNährstoffe in ausreichender Menge Damit der Körper alle Nährstoffeerhält, müssen die Lebensmittelkombiniert werden Die Nahrungsmenge (Energiegehalt)sollte Bedarf angemessen sein, damitweder Über- noch Untergewichtigentsteht

5 mal am Tag Obst und GemüseGemüse, Obst, Kartoffeln und Hülsenfrüchte gehörenin den Mittelpunkt unserer Ernährung reich an wertvollen Inhaltstoffen Ein Teil sollte roh, in Form von Rohkost oder Salat verzehrtwerden Auch Obst enthält die Inhaltsstoffe am vollständigsten inroher Form, als "Frischobst„ Obst und/oder Gemüse sollten in jederMahlzeit des Tages enthalten sein.

Milch, Fleisch und Eier Die meisten tierischen Lebensmittel enthalten neben Eiweißrelativ viel Fett, Cholesterin und Purine Bei dem derzeitigen hohen Fleisch-, Wurst- undEierverzehr nehmen wir zuviel Fett zu uns Einschränkung des Konsum von Fleisch,sowie Eier auf zwei-dreimal/Woche gute Alternative zu Fleisch ist FischWurstwaren

Fett – Qualität vor Quantität die Fettmenge die Art des FettesZuviel Fett :Entstehung von Übergewicht und Fettstoffwechselstörungen Täglich ca. 60-80g Fett, (Streichfett, Koch- und Bratfett, verstecktes Fett inLebensmitteln pflanzliche Fette bevorzugen. (enthalten einfach und mehrfach ungesättigteFettsäuren, die für den Körper lebensnotwendig sind).

Ernährungstherapie bei Organbefall––––––––Ablehnung bestimmter LebensmittelSchluckstörungDurchfallÃœbelkeit/ –deme

Ernährungstherapie bei Nephrotischem Syndrom Nierenbefall der Amyloidose erhöhte Eiweißausscheidung, Eiweißmangel, Wasserleinlagerung,Fettstoffwechselstörung (nephrotisches Syndrom) und ein fortschreitenderNierenfunktionsverlustGefahren: Ödeme, Eiweißmangel/ Mangelernährung Ernährungsmaßnahmen– Eiweißzufuhr normalisieren 0,8 – 1 g/ kg Körpergewicht (z.B. durchBevorzugung fettreicher Milchprodukte, ovo-lakto-vegetarische Ernährung)– Keine streng eiweißarme Kost Gefahr der MangelernährungBiologische Wertigkeit beachten!– Einschränkung der Salzzufuhr

Biologische Wertigkeit-Tierisches Eiweiß ähnelt dem Protein des menschlichen Körpers am meisten leichte Umwandlung in körpereigenes Protein umgewandelt werden tierische Proteine besonders wertvoll.-Diese biologische Einstufung der Proteine nennt man „biologische Wertigkeit“ Je mehr körpereigenes Protein aus dem Nahrungsprotein gebildet werden kann,desto höher ist die biologische Wertigkeit-Mahlzeiten, die aus verschiedenen Eiweißlieferanten bestehen, haben meistenseine hohe biologische Wertigkeit, weil sich die Aminosäuren untereinanderergänzen. So wird pflanzliches Protein (z.B. aus Getreide) durch tierisches Protein(z.B. aus Milch) aufgewertet.Also grundsätzlich gilt: - Eine Mahlzeit aus tierischen und pflanzlichen Eiweiß istoptimal

Biologische WertigkeitLebensmittel und LebensmittelkombinationBiologische WertigkeitVollei Kartoffeln (36 % : 64 %)136Milch Weizenmehl (75 % : 25 %)125Vollei Soja (60 % : 40 %)124Vollei Milch (76 % : 24 %)119Milch Kartoffeln (51 % 49 jamilch84Reis82Bohnen73Mais72Weizen59Je höher die biologische Wertigkeit eines Nahrungsproteins ist, desto niedriger istdie BedarfsmengeTab.: Biologische Wertigkeit ausgewählter Lebensmittel (Biesalski et al. 2010

Zugelassen in Deutschland seit 2011 für „FAP Stadium 1“ („Gehen ohne Hilfe“). In Japan für alle Stadien zugelassen In den USA nicht zugelassen FDA . Tetramer Stabilisation - Tafamidis Tafamidis Wirksamkeit bei TTR Amyloidosen mit primärer Herzbeteiligung wird getestet: